本作發(fā)生在2005年，《生化危機4》和《生化危機5》之間，BSAA小組成員吉爾與及她的新搭檔Parker Luciani，故事設定在一艘廢棄的豪華游輪。吉爾與及新搭檔Parker Luciani通過最后的GPS坐標去尋找克里斯。這艘船上每個角落都隱藏著危機，玩家將要在黑暗中面對著恐怖的威脅。 　　收到了消息后的BSAA，決定派出兩位精英去營救克里斯。其中一位是吉爾。另一位是她的新搭檔帕克。吉爾根據(jù)通信記錄追蹤到正在地中海風暴中的輪船。在接近目標船只的時候，出現(xiàn)在她眼簾的是巨大的黑色船影。那時一艘幽靈船所化身的豪華客船。潛入船只之后發(fā)現(xiàn)滿船都是異形生物。然后，等待著她的陷阱——突如其來的催眠瓦斯。在失去意識之前，她確實是看到了一個神秘的帶著防毒面具的男人。究竟失蹤的克里斯在哪里？吉爾和帕克能否從幽靈船中脫險？然后玩弄BSAA的防毒面具男的目的是？但是，吉爾還不知道這僅僅是陰謀的序曲…… 　　游戲中加入了之前生化危機系列中“傳統(tǒng)”的探索和解謎模式，以及《生化危機4》中的一些特點來實現(xiàn)這一點。他們在《生化危機4》后踏上了不同的道路，Kawata表示應該將游戲原來的體驗重新搬出來。這一次，他們會著重表現(xiàn)游戲的恐怖和懸疑氣氛，讓玩家們感受到那種不敢前進的恐懼感。